İlaçlar infertilite tedavisinin önemli bir parçasıdır. Eğer testler yumurtlama ilgili bir problem olduğunu gösteriyorsa, muhtemelen ilaç tedavisine geçilir. Öncelikle yumurtlamayı bozan herhangi bir neden varsa (tiriod hastalığı, galaktore vb) ona yönelik tedavi yapılır. Eğer nedeni belli olmayan bir yumurtlama bozukluğu varsa veya hastaya aşılama, yardımcı üreme teknikleri uygulanacaksa yumurtlamayı uyaran ilaçlar kullanılır.

İlaçlarla hedeflenen; başarılı bir sonuç için çok sayıda yumurta elde etmek, yumurtanın olgunlaşmasını sağlamak, yumurtaların erken çatlamasını engellemek ve rahim iç zarını (endometriumu) gebeliğe hazırlamaktır.

• KLOMİFEN SİTRAT

​İnfertilite tedavisinde kullanılmaya başlanan ilk ilaçlardandır. Klomifen sitrat düzensiz ovülasyonu(yumurtlama)  veya anovulasyonu (yumurtlama olmaması)  olan ve bazal endojenestrojeni normal olan kadınların birinci basamak tedavisidir. Klomifen, Hipatalamus ve hipofizdeki estrojen reseptörlerini azaltarak estrojenin negatif feedback (geribesleme) etkisini azaltmakta ve gonadotropin (FSH, LH) salınımını artırmaktadır. Artan FSH ve LH ise yumurtalıklarda foliküler büyümeyi uyarmaktadır. Fakat bazen LH konsantrasyonu FSH konsantrasyonun üzerine çıkar. Bu durumlarda folikül gelişimi kötü etkilenir ve ovulasyon (yumurtlama) gecikir. Tedavi kesildiğinde gonadotropinler eski değerlerine düşer.

Klomen sitrat kullanan hastalar foliküler gelişim ve ovulasyon yönünden ultrason ve hormon tetkikleri ile takip edilir. Ovulasyonu tetiklemek için hCG nadiren gereklidir. Fakat ultrasonda tekrarlayan rüptüre (çatlama)  olmamış foliküllerin tespitinde ve cinsel ilişkinin zamanlaması için veya birlikte IUI (aşılama)yapılacaksa ovulasyon( yumurtlama )  zamanını tam belirlemek için hCG kullanılmaktadır.

Yeterli dozda 3-4 ay kullanıktan sonra ovulasyon olmasına rağmen fertilizasyon sağlamıyorsa veya 6 ay süreyle ovulasyona rağmen gebelik elde edilemiyorsa tedavi değiştirilmelidir. Klomifene yanıtsız olgularda tedaviye bromokriptin, dexametazon veya insülinsensitize edici ilaçlar eklenebilir.

Klomifen sitrat gebelik, aktif karaciğer hastalığı, tanı almamış genital kanama, memenin malign ve premalign lezyonları olan ve daha önceden klomifen sitrata bağlı şiddetli yan etkilerin gözlendiği,  psikiyatrik ve sistemik hastalıklara sahip hastalarda ve gebelere kontrendikedir

• TAMOKSİFEN

Yaygın bir kullanım alanı bulamayan Tamoksifen Klomen sitrata alternatif olarak kullanılan bir ilaçtır. Tamoksifen, klomifen sitrata benzer mekanizma ile çalışır. Kullanımı aynı şekildedir. Klomifen sitrat kullanırken bazen ultrasonda gözlenen endometrial kalınlığın yeterli olmaması durumu Tamoksifen ile gözlenmemektedir. Klomen sitratın bir seneyi geçen kullanımlarında overkanseri ilişkisine dair yayınların varlığı ve tamoksifenin bu özelliğinin bulunmaması bazı çevrelerde kullanımını artırmıştır.

• GONADOTROPİNLER

Klomen sitrat tedavisi yanıtsız kaldığında, gonadotropinlerin uygulamasına geçilir. Klomensitrat GnRH(gonadotropin salgılatıcı hormon) salgılanmasını uyardığı halde gonadotropinler direkt yumurtalığa etki eder.

​Değişik gonadotropin preparatları arasında

• • Elde edilme metodları
    • Üriner: Fertilite hormonları menopoza girmiş kadınların idrarından saflaştırılarak elde edilir.
    • Yüksek oranda saflaştırılmış üriner: Fertilite hormonları menopoza girmiş kadınların idrarından yüksek oranda saflaştırırak elde edilir.
    • Rekombinant: Fertilite hormonların desoksiribonükleik asit (DNA) teknolojisiyle elde edilir.  Rekombinant DNA teknolojisinin amacı genetik materyalın hücreye sokularak istenilen vasıfta bir proteinin bu hücre tarafından üretilmesidir.
  • FSH ve LH sentezi
  • Üründeki her hormonun oranı
  • Uygulama yöntemlerine göre farklılıklar vardır.

Gonadotropinler geleneksel olarak FSH ve LH kombinasyonunda idrardan elde edilen hMG formunda veya idrardan elde edilen FSH formundadır. Günümüzde artık rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen FSH ve LH bulunmaktadır. Bu preparasyonların saflıkları ve homojeniteleri idrardan elde edilenlere göre çok daha iyidir. Orijinal hMG’ler intramusküler uygulanmak zorunda iken yüksek saflıktaki ve rekombinant preparasyonlar subkütan uygulanabilmektedir. Böylece hastalar ilaçlarını kendileri uygulayabilmektedir.

Bugün için klinik kullanıma girmiş gonadotropinler şunlardır;

1. 1. 1. Human Menopozal Gonadotropin(hMG)
      2. Pure Foliculle Stimulating hormone (pFSH)
      3. Recombinant FSH(rFSH)
      4. Recombinant LH(rLH)

1-HUMAN MENAPOZAL GONADOTROPİNLER (HMG)

​Klinik kullanıma giren ilk gonadotropin olan insan menopozal gonadotropini   (hMG;humegon) menapoz sonrası kadınların idrarından saflaştırılarak elde edilen bir ilaçtır.

Doz kişiden kişiye ve hatta aynı kişide bir aydan diğerine değişiklik gösterebilmektedir. Günlük enjeksiyonların yapıldığı 8-10 günlük takiplerde ultrason kontrolü önerilir. Çünkü fazla sayıda folikül gelişim riski söz konusudur. hMG ürünleri etkin olmakla birlikte içerdiği non–gonadotropin proteinlere karşı immünolojik (bağışıklık) reaksiyonlara bağlı olarak  lokal yan etkisi (ağrı,alerjik reaksiyonlar)  insidansı fazladır. hMG ürünleri, kadınlarda foliküler gelişimin yeterince uyarılmamasından kaynaklanan ve yumurta oluşmayan kadın infertilitesinin tedavisi için kullanılır. hMG endojen gonadotropinlerin yerini alarak etkisini overlerde gösterir. HMG içerinde yer alan FSH öncelikle granuloza hücrelerinde, LH ise teka lutein hücreleri üzerine etki göstermektedir.

2-PURE FOLİCULLE STİMULATİNG HORMONE (PFSH)

LH varlığının erken luteinizasyona yol açması ve FSH’ın foliküllerin gelişiminden sorumlu olan başlıca hormon olması sonucu saf FSH uygulamalarını geçilmiştir. Yumurtalıkların aşırı uyarılması söz konusu olabileceğinden tedavisi sırasında ultrason ile sıkı takip önerilmektedir.

HMG ‘nin saflaştırılması sonucu azalan LH benzeri aktivite ile pFSH elde edilmiştir. Saflaştırılmış üriner FSH  (pFSH) içerisinde %1’ den daha az LH bulunmasına karşın gonadotropik olmayan proteinler hala çok yüksektir(%95).Bu yüzden, LH’dan ve üriner proteinlerden uzak ürünlere ihtiyaç duyulmuştur. Yüksek oranda saflaştırılmış FSH ‘ın (HP-FSH) üretildikten sonra (>95 saf), supkütan (derialtı) yolla uygulanmaya başlanmıştır.  

3-RECOMBİNANT FSH(rFSH)

DNA teknolojisinin gelişmesiyle klinik kullanıma rekombinant FSH ( rFSH ) kullanıma girmiştir. Çin hamsterinin over hücrelerinden rekombinant DNA teknolojisiyle elde edilen rekombinant FSH ( rFSH ) hiçbir yabancı protein içermediğinden subkütan uygulanabilmektedir.  

DNA teknolojisi ile üretilen rekombinant FSH (rFSH) LH aktivitesi içermez ve   %99,9 saf olup, doğal FSH’a çok benzer yapıdadır. Rekombinant FSH (rFSH) sayesinde idrar değişikliklerinden kaynaklanan dozaja ait sorunlar giderilmiş ve idrardan gelen diğer ajanların yan etkilerinden uzaklaşılmıştır.

PCOS (polikistik over sendromu) ‘lu veya hipofiz baskılanması sırasında yüksek LH düzeyleri saptanan hastalarda gonadotropin olarak FSH önerilmektedir. Özellikle PCOS vakalarında follikülgelişiminin doz değişiklerinde çok etkilenmesi nedeniyle rFSH kullanımı doz güvenirliği yönünden tercih edilmektedir.  

FSH tedavisi doğal olarak bulunan FSH’nın çok düşük düzeyde kalması durumunda,  tek bir baskın folikülün geliştirilmesi için ve birden fazla follikülün gelişimini, dolayısıyla IVF ve ICSI için birden fazla yumurta elde edilmesi için kullanılmaktadır.

4-RECOMBİNANT LH (rLH)

​Döllenmeye uygun bir yumurta içeren olgun bir folikülün gelişimi için, folikül uyarıcı hormon (FSH) ile birlikte, Lüteinleştirici Hormon (LH) gerekmektedir. Yumurtanın yeteri kadar olgunlaşması için gereken en düşük LH seviyesi, LH eşiği olarak adlandırılmaktadır. Eşik değerinin altında kalan çok düşük LH düzeyi, yumurtaların gerekenden az olgunlaşmasına ve buna bağlı olarak tedavinin başarısız olmasına neden olabilir. Diğer yandan araştırmalar, çok yüksek LH düzeylerinin yumurta olgunlaşmasına zarar verdiğini göstermiştir. Yumurtanın en uygun şekilde olgunlaşması için gereken en yüksek LH seviyesi, LH tavanı olarak adlandırılmaktadır. Dolayısıyla LH etkinliği için bir Uygun Değer Aralığı vardır. Çok yüksek ya da çok düşük LH düzeyleri yumurtaya zarar verdiğinden, ‘LH tedavi aralığı’nın kesin olarak belirlenmesi gerekir.

​Endojen LH düzeylerinin yüksek olduğu (PCOS) hastalarda dışardan LH verilmesi folikül gelişimini olumsuz etkiler. Fakat hipogonadotropik hipoganadizm hastalarda ovulasyon indiksiyon protokolüne LH eklenmesi oosit (yumurta) olgunlaşmasına katkı sağlayabilir.​

• HUMAN KORYONİK GONADOTROPİNİ (HCG)

​HCG (human chorionic gonadotropin), normalde plasentadan salınan bir hormondur ve gebe kadınların idrarından saflaştırılarak ve rekombine elde edilmektedir. HCG, LH benzeri etki gösteren bir hormon olması nedeniyle oosit (yumurta) olgunlaşması ve ovülasyonu başlatmak için kullanılır. Üriner ve rekombinant HCG olarak bulunmaktadır. Genelde yumurta toplama işleminden 33-36 saat önce uygulanır. Foliküllerin boyutları, endometrium (rahim iç tabakası) kalınlığı ve kan estrojen düzeylerine göre HCG iğnesinin zamanlaması yapılır. Yalnız kas içine ve hem kas içine hem de cilt altına uygulanabilen preparatları vardır.

Ovulasyon indiksiyonunda HCG enjeksiyonu sonucu granüloza hücreleri lüteinize olur ve estradiol(E2 ) üretimi progesterona kayar. Oositte mayoz bölünme uyarılır ve oosit olgunlaşması tamamlanır. 36-40 saat sonra follikül çatlayarak ovulasyon gerçekleşir.

 ​Kontrollü overyen stimülasyon (COS – controlled ovarian stimulation) yoluyla birçok yumurta olgunlaşma sürecinde ise yumurtaların toplamasından önce yumurtaların kesin olarak olgunlaşmalarını tetiklemek için hCG hormonu enjekte edilmektedir. Bu yumurtaların kaybedilmemesi için yumurta toplanması, follikül çatlamasından önce olacak şekilde planlanmaktadır.-

• GONADOTROPİN-SALGILATICI (RELEASİNG) HORMON (GNRH)

Hipotalamustan salgılanan GnRH, hipofizdeki gonadotropin salgılatıcı hormon reseptörünün (GnRH-R) uyarılması yoluyla hipofiz folikül uyarıcı hormon (FSH) ve lüteinize edici hormon (LH) salınımını kontrol eder .Yumurtalık hormonları östrojen ve progesteron FSH/LH uyarısına yanıt olarak salındıkça, hipotalamustaki GnRH nöronları dolaşan periferik seks steroid hormon seviyelerini algılar ve negatif ve pozitif geri bildirim yoluyla yanıt verir.GnRH salgılanma miktarı ve sıklığı, her ay bir yumurtanın olgunlaşmasına yol açan mestrüyel siklusunu kontrol eden anahtardır. GnRH, gonadotropinlerin salgılanmasında yaşamsal bir rol oynadığından, bu hormonun etkisini taklit eden ya da önleyen maddeler geliştirilmiştir.

GnRH antagonist ve agonistlerin etki mekanizmaları tamamen farklıdır. Bazı olumsuzluklar nedeniyle GnRH agonist ve antagonistleri sadece assiste üreme tekniklerinin kullanılacağı indüksiyon protokollerinde kullanılmaktadır.

• GONADOTROPİN-SALGILATICI (RELEASİNG) HORMON AGONİSTLERİ (GNRHA)

Semptomatik endometriosis ve uterin leimyoma gibi sebeplerden dolayı kullanılmakta olan GnRH agonistleri, yardımcı üreme tekniklerinin ortaya çıkmasıyla birlikte kendisine daha da geniş kullanım alanı bulmuştur. İlk uygulandığında mevcut hipofizer gonadotropinlerin hızlıca salınmasına bağlı ortaya çıkan alevlendirici (flare up) etkisi aslında istenmeyen bir yan etkisi olsa da erken spontan ovulasyonu baskılamak amacıyla kullanılır.

​Agonistler hipofiz bezinden FSH ve LH salgılanmasını durdurarak yumurtalıkların uyarılmasını önler ve tedavide yumurtaların kontrolsüz ve uyumsuz büyümelerini, istenilen zamandan önce olgunlaşmalarını ve atılmalarını engellerler. Bu grup ilaçlar, yumurtalığı uyarıcı ilaçlardan önce baskılama amacıyla kullanılırlar.

Bu ilaçlar tipine göre burun yolu ile (intranazal), cilt altı (subkutan) veya kas içi (intramusküler) enjeksiyonlarla kullanılırlar. GnRH agonistleri günlük subkütan veya intranasal verilebileceği gibi depo formunda intramusküler de verilebilir.

• GONADOTROPİN-SALGILATICI (RELEASİNG) HORMON ANTAGONİSTLERİ

Gonadotropin salgılatıcı hormon antagonistleri, çağdaş yardımcı üreme tekniklerinde  daha sık kullanılır.  GnRH antagonist protokolleri, daha kısa bir döngü uzunluğu , GnRH analog tedavisi süresi, daha düşük foliküler kist gelişimi ,alevlendirici etkinin olmadığı, ovaryan hiperstimülasyon sendromunun daha az izlendiği, toplam eksojen gonadotropin ihtiyacının daha düşük olduğu hasta dostu bir protokol olarak kabul edilmektedir.

• PROGESTERON

Embriyonun rahim iç tabakasına tutunması ve gebeliğin devam etmesi için progesteronhormonuna ihtiyaç vardır. Bu grup ilaçlar normal siklusta içinden yumurtanın atılmasından sonraki aşamada kist haline gelen follikülden salgılanan ve embriyonun rahime yerleşmesine yardım eden ve sonrasında gebeliğin düşmesine engel olan doğal progesteron hormonunu içerir. Jel, iğne veya ağızdan kullanılan formları mevcuttur. 

• İNSÜLİN SENSİTİZE EDEN AJANLAR

​Ovülasyon indüksiyonuna ihtiyaç duyan hastaların çoğunda insülin resistansı ve hiperinsülinemi ile bağlantılı PCOS vardır. Bu hastalarda kilo kaybı insülin resistansını düzeltip ovulatuar siklusları sağlayabilir. Fakat, kilo veremeyen veya normal kiloda olduğu halde insülin resistansı olan kadınlarda insülin sensitize edici ajanlar ovulasyon indüksiyonu için kullanılmaktadır.

• AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ

​Son yıllarda klomifenin yaptığı işlevi taklit eden aromataz inhibitörlerinin kullanımları ön plana çıkmaktadır..Aromataz inhibitörleri androsteneidionun sırasıyla E2 ve E3’e dönüşmesini bloke ederler. Böylece hipotalamik–hipofizer yolda estrojen miktarını azaltıp gonadotropin salımını ve follikül uyarımını artırır.

• GLUKOKORTİKOİDLER

Glukokortikoidler ilk olarak konjenital adrenal hiperplazinin virilizan formlarında kullanılmıştır. Bu endikasyonla kullanımında etkinliği tartışmasızdır. Hirsutizmi olan birçok olgu, olmayanlara göre çeşitli derecelerde adrenal hiperandrojenizme sahiptir ve adrenal androjen üretimini suprese etmek için çeşitli dozlarda glukokortikoidler kullanılmıştır.

Glukokortikoidlerin klomifene dirençli polikistik overli kadınlarda ovulasyonu ve fertiliteyiarttırdığı gösterilmiştir. Özellikle PCOS olgularında artmış androjen üretiminin follikülogenez ve aromataz aktivitesini bozmasından dolayı Klomifen sitrata ovulatuar cevap oluşmaz. Bu amaçla Klomifen sitrat tedavisine adrenal androjen üretimini baskılamak için glukokortikoidler eklenir.  

Prednison(gece veya sabah- gece)  ve deksametozan (gece)  kullanımları ile özellikle DHEA-S yüksek olgularda PCO’nun adrenal komponentinde androjen azalımı sağlar.

• BROMOCRİPTİNE VE CABERGOLİNE

Bromocriptine, Cabergoline; folikül gelişimini doğrudan uyarmayan fakat prolaktin (hipofiz bezinden salgılanan süt hormonu) düzeyini düşüren ilaçlardır. Yumurtlama problemi olan ve prolaktin düzeyleri yüksek hastalarda bu ilaçların kullanımı sonucu prolaktin seviyeleri normale döner ve yumurtlama başlayarak gebelik oluşabilir. Bulantı, kusma ve baş dönmesi yan etkilerindendir. Düşük dozlarda başlayarak sonrasında doz artırımı yapılması yan etkileri azaltmaktadır.

• PREDNOL

Gebelik oluşumu döneminde gelişebilecek bağışıklık sistemince ret reaksiyonunu engellemek amacıyla kullanılır .

• ANTİBİYOTİK

Kadın üreme sisteminde olabilecek olan enfeksiyonların gebelik oluşumunu engellememesi için koruyucu olarak  antibiyotik verilebilir.